1.改形抗體
1986年，Jones等人成功構建了個改形抗體，又稱CDR移植抗體和人源化抗體，指將鼠單抗可變區(qū)中互補決定區(qū)(CDR)序列取代人源抗體相應CDR序列，重組構成既具有鼠源性單抗特異性，又保持人抗體親和力的CDR移植抗體。
迄為止，已有100多種鼠單抗通過CDR移植得到了人源化。基本原理:抗體重鏈和輕鏈的可變區(qū)主要由CDR和骨架區(qū)(FR)組成。其中可變區(qū)的6個CDR是負責識別和結合抗原的區(qū)域，它們直接與抗原接觸，決定了抗體的特異性。骨架區(qū)是可變區(qū)以外的其它部分，主要起著支持CDR的作用，而且它們的氨基酸組成和排列相對不易改變，因此，可以將鼠單抗的CDR移植到人單抗的骨架區(qū)，就有可能使人單抗獲得鼠單抗一樣的抗原特異性，并可以大限度地降低鼠單抗的異源性，這樣就得到了改形抗體。與嵌合抗體相比，改形抗體進一步減少了抗體中鼠源部分的比例，降低了人抗鼠抗體，但仍有抗體可能導致抗獨特型抗體的產生且存在一些局限性，例如構建方法相對復雜，操作起來費時費力；抗體的晶體結構以及電腦模擬抗體的微細結構上都有很大的問題；降低免疫原性和保持抗原結合活性方面還有很多問題。理所當然，尋找既能實現(xiàn)人源化又可以保持高的免疫學活性的簡單易行方法勢在必行。
2.表面氨基酸殘基人源化一一鑲面抗體
1991年由Padlan提出的與CDR移植完全不同的降低鼠源抗體免疫原性的方法。其理論依據(jù)是分析了大量鼠單抗可變區(qū)和人單抗可變區(qū)氨基酸殘基的表面暴露情況，結果發(fā)現(xiàn)這些暴露的氨基酸殘基位置和數(shù)量都非常保守，不因為種屬和型別而改變。研究表面，這些暴露的氨基酸殘基是鼠源可變區(qū)免疫原性的主要來源。將鼠單抗可變區(qū)表面暴露的骨架區(qū)氨基酸殘基中與人可變區(qū)相應的氨基酸殘基改為人源的，就可以使可變區(qū)表面人源化，消除了異源性而不影響可變區(qū)的整體空問構象。
3.表位印記選擇
表位印記選擇指的是一種與高效篩選噬菌體抗體庫技術相結合的人源化抗體的方法，可以通過數(shù)論篩選就能得到完全人源的抗體。基本原理:鼠單抗的一個重鏈或者輕鏈可變區(qū)基因與人源抗體的重鏈或者輕鏈的可變區(qū)基因文庫配對，得到雜合的人鼠抗體庫。借助噬菌體抗體庫的高效篩選方法，能迅速得到所需抗體，比CDR移植簡單且能得到真正的人抗體。缺點:篩選工作量特別大。
客服一
