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    自閉癥（ASD）是中樞神經系統發育障礙的結果，主要表現為不同程度的言語發育障礙、人際交往障礙、興趣狹窄和行為方式刻板。先前的研究發現，溶質載體轉運蛋白（Slc7a5）是一種位于血腦屏障中的支鏈氨基酸轉運蛋白，在維持腦中支鏈氨基酸（BCAA）正常水平中具有重要作用，因此BCAA代謝與自閉癥的產生密切相關。

    今天小編就和大家一起分享一篇來自奧地利科學技術研究所發表在學術期刊《cell》上的關于氨基酸代謝異常與ASD的報道稱：血腦屏障中BCAA代謝異常可能引起ASD。研究人員結合代謝組和蛋白組的方法，對正常小鼠（對照組）和缺乏Slc7a5的小鼠（實驗組）的腦進行分析，發現BCAA異常會引起小鼠運動障礙及神經異常。接下來研究人員收集臨床ASD患者的樣本進行氨基酸靶向驗證，同時恢復小鼠腦中的氨基酸代謝，研究氨基酸對神經功能發育的影響。

案例

CASES

一、實驗發現階段

1. 實驗組小鼠腦中氨基酸水平顯著變化

    通過對小鼠腦氨基酸的分析，發現在Slc7a5突變體中，酪氨酸和色氨酸與對照小鼠類似，腦中亮氨酸和異亮氨酸濃度降低，苯丙氨酸和組氨酸顯示出升高的水平（圖1A-C）。表明Slc7a5表達對于大腦調節氨基酸的吸收至關重要。

圖1、小鼠腦中氨基酸水平

2. BCAA缺乏可能引起小鼠運動障礙

    為了評估亮氨酸和異亮氨酸缺乏對Slc7a5突變體小鼠蛋白表達的影響，對小鼠腦皮質裂解物進行蛋白質印跡分析。蛋白質印跡分析觀察到突變小鼠腦中4EBP1蛋白的總水平顯著增加（圖2A-C）。通過轉錄分析發現在Slc7a5變異體小鼠腦中發現轉錄翻譯異常（圖2D）。因此BCAA缺乏會促使小鼠轉錄蛋白的異常翻譯，可能引起小鼠運動障礙。

圖2、Slc7a5突變小鼠腦內的氨基酸反應途徑

二、實驗結果驗證

1. 臨床ASD患者血漿氨基酸代謝異常

   為研究Slc7a5突變與ASD的關系，采集ASD患者的血漿進行氨基酸和蛋白質分析。代謝組研究發現ASD患者血漿氨基酸代謝異常，蛋白組研究發現有兩個地方的蛋白表達發生顯著的變化，如A246位于跨膜螺旋中，緊鄰細胞外側和通道（圖3B），其突變為纈氨酸后會破壞螺旋-螺旋間填充，從而影響轉運蛋白的結構。P375位于跨膜螺旋中，緊鄰細胞質側（圖3B），其突變為亮氨酸會引起螺旋構象的變化，且可能破壞Slc7a5蛋白的轉運。

圖3、A246和P375突變會破壞Slc7a5蛋白轉運功能

2. 恢復小鼠腦中氨基酸的代謝水平可改善小鼠的異常行為

  研究者將亮氨酸和異亮氨酸定向注射到成年Slc7a5突變小鼠腦中（圖4A），3周后測試小鼠的行為表型和腦中氨基酸水平。研究發現注射BCAA的小鼠腦中氨基酸水平恢復至平均程度（圖4B），突變小鼠異常的神經行為得到顯著改善。研究表明在成年小鼠中給予亮氨酸和異亮氨酸可以改善Slc7a5突變體的行為障礙和神經異常癥狀。

圖4、注射亮氨酸和異亮氨酸的小鼠氨基酸的水平

三、延伸討論

1. 疾病治療新方向

  研究發現Slc7a5的缺失可能引發神經異常，氨基酸的代謝異常與神經異常息息相關。比如作用于γ-氨基丁酸的藥物被認為是治療ASD和癲癇的潛在靶點，氨基酸可作為新的治療靶點為ASD治療提供治療的新方向。

2. 疾病治療新思路

  研究發現注射BCAA小鼠，神經異常的行為得到改善。以此類推，在人ASD患者中，是否可通過BCAA藥物或飲食改善患者運動障礙和神經異常行為，為未來研究ASD的治療開拓新思路。

小編觀點

   研究發現支鏈氨基酸可緩解小鼠自閉癥的癥狀，而這些支鏈氨基酸屬于必需氨基酸，必需從飲 食中獲取。以自閉癥為代表的神經系統疾病與飲食和外界環境息息相關，通過飲食影響腸道 微生物組成進而影響大腦活動。目前的研究發現腸道微生物與神經系統疾病有關，大腦產生 的信號可調節微生物組成，微生物分泌的小分子代謝物反過來會影響大腦功能。比如腸道微生物產生的小分子代謝物短鏈脂肪酸經腸道微生物產生，可通過腸-腦軸的循環影響大腦功能，膽汁酸通過肝-腸-腦軸循環發揮信號傳導和傳遞等重要功能，神經遞質通過腸-腦軸在機體的情緒、興奮、抑制與行為調節等方面發揮重要作用。