德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的癌癥研究人員稱，一種常見的遺傳缺陷使膠質(zhì)母細胞瘤向錯誤類型的免疫細胞傳播分子信息，召集了保護和培育腦腫瘤而不是攻擊它的巨噬細胞。
這項發(fā)現(xiàn)公布在Cancer Cell雜志上，由著名癌癥生物學(xué)教授，MD Anderson前任主席Ronald DePinho博士領(lǐng)導(dǎo)完成，他表示這一發(fā)現(xiàn)指出了治療*常見和致命腦腫瘤的新的潛在靶標(biāo)。
膠質(zhì)母細胞瘤中約三分都存在PTEN缺陷。膠質(zhì)母細胞瘤的中位生存期約為12至15個月，只有5％的患者能存活5年。
巨噬細胞吞噬和消化微生物，細胞碎片和作為免疫反應(yīng)一部分的腫瘤細胞，它們還能分泌影響其它細胞的細胞因子。這些細胞的作用是雙面的：在M1中，它們主動協(xié)助免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長。在M2中，它們處于修復(fù)模式，有助于免疫后恢復(fù)，這也可以促進癌癥的生長和進展。
膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的活細胞多達一半是巨噬細胞。研究人員指出，它們是形成腫瘤微環(huán)境的主要成分。
在這項研究中，DePinho與文章作者癌癥生物學(xué)博士后研究員Peiwen Chen博士等人開始尋找與腫瘤微環(huán)境中免疫變化相關(guān)的膠質(zhì)母細胞瘤的常見突變。
結(jié)果他們不僅確定了將巨噬細胞帶入膠質(zhì)母細胞瘤的途徑，還確定了巨噬細胞分泌的生長因子，這些因子保護癌細胞免受程序性細胞死亡，并促進新血管的生長。
“我們開始發(fā)現(xiàn)只是PTEN缺乏，而不是其他常見的遺傳改變，與膠質(zhì)母細胞瘤中的巨噬細胞浸潤有關(guān)，”Chen說。
在一系列實驗后，通過PTEN敲除細胞系，以及后來的膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)：
1.隨著PTEN的下調(diào)，一種名為YAP1的基因被激活，這是一種轉(zhuǎn)錄因子，可增加LOX的表達，這是一種新型巨噬細胞吸引子;
2.LOX與巨噬細胞上的β1整合素-PYK2通路相連，促使它們遷移到腫瘤微環(huán)境中;
3.巨噬細胞通過分泌生長因子SPP1直接幫助膠質(zhì)瘤細胞，這能增加癌細胞存活和血管形成以保護腫瘤。
阻止LOX會縮小腫瘤，阻止巨噬細胞浸潤
研究人員開發(fā)了具有高表達LOX，YAP1和巨噬細胞標(biāo)記物的膠質(zhì)母細胞瘤人類異種移植小鼠模型。小分子LOX抑制劑BAPN或抗LOX
抗體消除這些模型中的LOX會損害腫瘤生長并顯著減少巨噬細胞浸潤。
研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷LOX對膠質(zhì)瘤細胞增殖沒有影響，但確實增加了癌細胞程序性細胞死亡并減少了支持腫瘤的血管的形成。
之后，他們對來自癌癥基因組圖譜的489個人膠質(zhì)母細胞瘤樣本中已建立的巨噬細胞特征進行了分析。通過巨噬細胞高（201），巨噬
細胞培養(yǎng)基（153）和巨噬細胞低（135）組的病例聚集，以及分析腫瘤相關(guān)巨噬細胞與來自膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型和患者的血液來源單核細胞相比，他們確定了八個與患者巨噬細胞浸潤相關(guān)的基因。在這8個中，SPP1是表達增加*多的基因。
與巨噬細胞低組中的患者相比，巨噬細胞高組具有更頻繁的PTEN突變或缺失，更高的YAP1和LOX表達以及更差的存活。
LOX，SPP1是PTEN缺陷性膠質(zhì)母細胞瘤的新靶標(biāo)
DePinho說，該途徑中*具靶向性的成分是LOX和SPP1，其中正在開發(fā)的藥物可以擊中這兩種基因。
“小鼠的結(jié)果非常引人注目，人類膠質(zhì)母細胞瘤的相關(guān)研究為在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的臨床環(huán)境中激發(fā)這種方法也帶來了更多的信心，”DePinho說。
他說，重要的是只招募那些PTEN缺陷的腫瘤，因為他們的研究顯示LOX抑制在野生型PTEN的腫瘤中不起作用。
客服一
