從視網(wǎng)膜的光感錐體到心臟的抽血肌肉到腎臟的廢物過(guò)濾單元，人體由數(shù)百種細(xì)胞組成，精細(xì)地專(zhuān)門(mén)用于高精度地完成它們的工作。
然而，這種復(fù)雜性掩蓋了這樣一個(gè)事實(shí)，即數(shù)萬(wàn)億個(gè)高度專(zhuān)業(yè)化的細(xì)胞中的每一個(gè)都是作為單個(gè)原始細(xì)胞開(kāi)始的。
這些原始的，未分化的細(xì)胞如何選擇他們的*終命運(yùn)?幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，這個(gè)問(wèn)題引起了生物學(xué)界的關(guān)注。
現(xiàn)在，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和維也納醫(yī)科大學(xué)以及其他機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有關(guān)細(xì)胞分子邏輯的有趣新線索，這些線索可以告知他們的命運(yùn)。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)于6月7日發(fā)表在“科學(xué)”雜志上，基于對(duì)小鼠神經(jīng)嵴組織的研究，表明細(xì)胞在成年之旅中面臨著多種競(jìng)爭(zhēng)選擇，并在達(dá)到*終目的地之前執(zhí)行一系列二元決策。
“一個(gè)祖細(xì)胞可以成為任何東西，但這種選擇是如何實(shí)現(xiàn)的?”哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)副教授，共同高級(jí)研究員Peter Kharchenko說(shuō)。“我們的研究代表了一種定義細(xì)胞選擇背后的分子邏輯的嘗試。我們相信我們的研究結(jié)果可以幫助我們了解細(xì)胞如何將自己定位于特定的命運(yùn)以及細(xì)胞分化過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。”
研究表明，神經(jīng)嵴細(xì)胞的決定分三個(gè)階段進(jìn)行：競(jìng)爭(zhēng)遺傳程序的激活爭(zhēng)奪細(xì)胞的注意力，逐漸偏向其中一個(gè)程序和細(xì)胞的*終承諾。
研究人員警告說(shuō)，在這一點(diǎn)上，他們的研究結(jié)果僅與神經(jīng)嵴細(xì)胞有關(guān)，但可以探索相同的方法來(lái)了解其他組織中的細(xì)胞分化。他們補(bǔ)充說(shuō)，尚不清楚其他組織，器官和生物是否遵循類(lèi)似的細(xì)胞分化機(jī)制。
研究人員說(shuō)，除了揭示生物學(xué)中的一個(gè)基本問(wèn)題之外，這項(xiàng)研究結(jié)果還可以幫助說(shuō)明干細(xì)胞中出現(xiàn)的錯(cuò)誤，這種干細(xì)胞“走錯(cuò)了路”并變得惡化，或者為生長(zhǎng)用于治療的人工神經(jīng)組織提供新技術(shù)。
“我們希望我們的研究結(jié)果可以為神經(jīng)嵴細(xì)胞的多樣性提供一個(gè)新的窗口，并有助于解釋導(dǎo)致顱面，心臟和感覺(jué)組織的細(xì)胞的正常發(fā)育，以及導(dǎo)致顱面，心臟和感覺(jué)組織的一些病理性”彎路“。研究共同資深作者，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和維也納醫(yī)科大學(xué)的高級(jí)研究員Igor Adameyko說(shuō)，細(xì)胞分化異常。“這些見(jiàn)解不僅對(duì)理解細(xì)胞分化的基礎(chǔ)生物學(xué)至關(guān)重要，而且可能對(duì)未來(lái)的治療策略有所了解。”
細(xì)胞的困境
研究人員追蹤了來(lái)自小鼠神經(jīng)嵴組織的原始細(xì)胞的軌跡 - 這是由外胚層產(chǎn)生的細(xì)胞集合，外胚層是胚胎發(fā)育過(guò)程中形成的主要生殖細(xì)胞層。這些祖細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞，包括大腦，脊髓和身體其他部位的不同神經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生色素的細(xì)胞以及構(gòu)成頭骨和面部的骨骼，軟骨和平滑肌細(xì)胞。 。
為了追溯這些原始細(xì)胞在分化到不同專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域時(shí)的決策，研究人員使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，這種技術(shù)可以讓人們觀察單個(gè)細(xì)胞的遺傳變化，一次一個(gè)細(xì)胞。研究人員以決策樹(shù)的形式繪制了細(xì)胞的軌跡，并在道路上以一系列叉子為標(biāo)志。為了確定細(xì)胞決定的順序以及它如何承諾給定的命運(yùn)，科學(xué)家們追蹤了單個(gè)細(xì)胞中RNA變化的速度。RNA變化 - 通過(guò)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)產(chǎn)生速率的變化來(lái)衡量 - 發(fā)生在細(xì)胞開(kāi)始從基因進(jìn)行行進(jìn)命令并轉(zhuǎn)化自身時(shí)。隨著遺傳程序被激活或沉默，RNA產(chǎn)生的速率也相應(yīng)地發(fā)生變化。
令研究人員驚訝的是，分析顯示，競(jìng)爭(zhēng)的基因組 - 調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能的遺傳程序 - 同時(shí)將細(xì)胞推向不同的發(fā)育途徑。當(dāng)細(xì)胞決定路徑時(shí)，一個(gè)遺傳程序變得更強(qiáng)，而競(jìng)爭(zhēng)程序變得更弱，允許細(xì)胞移動(dòng)到其選擇的路徑。
分析表明，細(xì)胞面臨一系列二元選擇，隨后的每一個(gè)決定都會(huì)進(jìn)一步縮小專(zhuān)業(yè)化的選擇范圍。例如，分析表明，當(dāng)神經(jīng)嵴細(xì)胞必須選擇是否會(huì)成為感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞或其他類(lèi)型時(shí)，細(xì)胞行程的次分叉發(fā)生在交叉點(diǎn)。在路上的下一個(gè)岔路口，神經(jīng)細(xì)胞必須決定成為膠質(zhì)細(xì)胞 - 一種支持和屏蔽神經(jīng)元的細(xì)胞 - 或神經(jīng)元，依此類(lèi)推，直到達(dá)到*終狀態(tài)。
科學(xué)家想要回答的下一個(gè)問(wèn)題是如何將細(xì)胞引向特定的命運(yùn)。
“細(xì)胞是否會(huì)慢慢開(kāi)始激活分子機(jī)器，將其推向正確的道路或是否還有其他事情發(fā)生?”哈爾琴科說(shuō)。
研究結(jié)果表明，個(gè)體基因不會(huì)相互獨(dú)立地偏向細(xì)胞的選擇。相反，與不同命運(yùn)相關(guān)的整個(gè)基因簇同時(shí)被激活并爭(zhēng)奪細(xì)胞的注意力。細(xì)胞越接近決策叉，兩個(gè)遺傳程序的共同激活就越大，每個(gè)遺傳程序都向不同方向招募細(xì)胞 - 例如，成為顎骨細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞之間的決定。
觀察結(jié)果表明，只有在兩個(gè)程序都被部分激活后，一個(gè)單元才會(huì)做出選擇，在提交之前為兩個(gè)備選方案啟動(dòng)單元。一旦做出選擇，無(wú)關(guān)的遺傳程序就會(huì)被沉默。
“這是相當(dāng)令人驚訝的，”Kharchenko說(shuō)。“我們希望看到一些更簡(jiǎn)單的東西，比如細(xì)胞顯示早期偏好一種選擇而不是另一種選擇。相反，我們觀察到細(xì)胞準(zhǔn)備兩種選擇，考慮兩種選擇，然后才做出決定。”
Adameyko說(shuō)，研究結(jié)果表明，“一個(gè)復(fù)雜的，長(zhǎng)期存在沖突信號(hào)的歷史逐漸為細(xì)胞準(zhǔn)備了一系列可能的結(jié)果，這一過(guò)程*終將這些選擇升華為一個(gè)可用的選擇。”
研究人員警告說(shuō)，他們的研究結(jié)果揭示了細(xì)胞的內(nèi)部決策以及如何執(zhí)行決策，而不是實(shí)際指導(dǎo)*終選擇的因素。該團(tuán)隊(duì)表示，這些因素很可能是來(lái)自細(xì)胞環(huán)境的外部信號(hào)，而不是來(lái)自內(nèi)部的信號(hào)。但是，電池必須準(zhǔn)備好在它們到達(dá)時(shí)響應(yīng)相關(guān)的外部信號(hào)。
“我們看到的是細(xì)胞如何為這一決定做好準(zhǔn)備，并準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)一個(gè)或另一個(gè)電話，”Kharchenko說(shuō)。“有些東西將電池推向一個(gè)方向，但我們?nèi)匀徊恢来呋瘎┦鞘裁础?rdquo;
轉(zhuǎn)向正確的道路
這些觀察結(jié)果可以幫助科學(xué)家了解細(xì)胞如何成熟以發(fā)揮其作用，但同樣重要的是，他們?nèi)绾纹x病程并開(kāi)始無(wú)法控制地分裂 - 這是癌癥的主要特征。例如，這些發(fā)現(xiàn)可以闡明作為腫瘤細(xì)胞群多樣性的基礎(chǔ)的過(guò)程和某些稱為成神經(jīng)細(xì)胞瘤的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療抗性，這些腫瘤是由未成熟的神經(jīng)細(xì)胞引起的。
幾種類(lèi)型的癌癥源自神經(jīng)嵴譜系，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，一些內(nèi)分泌腫瘤和黑素瘤。研究人員表示，盡管細(xì)胞特化是一個(gè)嚴(yán)格控制的過(guò)程，但可能會(huì)出現(xiàn)分化錯(cuò)誤，導(dǎo)致惡性腫瘤。
“有一些跡象表明神經(jīng)嵴腫瘤是由細(xì)胞無(wú)法克服道路上的分化叉而產(chǎn)生的，并且卡住了，”Kharchenko說(shuō)。“向前邁進(jìn)，我們想知道細(xì)胞在什么時(shí)候脫離其預(yù)定的路徑并開(kāi)始過(guò)度擴(kuò)散。”
研究人員表示，對(duì)人類(lèi)神經(jīng)嵴組織進(jìn)行類(lèi)似的分析，以詳細(xì)說(shuō)明在這些關(guān)鍵時(shí)刻發(fā)生的精確分子事件 - 以及細(xì)胞如何解決或無(wú)法解決它們 - 將是了解遺傳變化的重要下一步伴隨正常和異常分化的程序。
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